Ruud van Nistelrooy est un renard des surfaces doté d'une technique assez remarquable pour un joueur de sa taille (1m88).
Van Nistelrooy a débuté sa carrière aux Pays-Bas comme milieu de terrain au FC Den Bosch, mais son transfert au SC Heerenveen en 1997 coïncida avec son repositionnement dans l'axe de l'attaque. Son modèle est alors Dennis Bergkamp, alors à l'Ajax Amsterdam.

En 1998, Ruud signe au PSV Eindhoven et inscrit 31 buts en 34 matchs dès sa première saison. Sa deuxième saison est tout autant prolifique avec 29 buts et attire les convoitises de sir Alex Ferguson, manager de Manchester United. Alors que le transfert est presque bouclé, Ruud se blesse gravement au genou et la transaction tombe à l'eau. Ce n'est que partie remise, et en avril 2001, Ruud van Nistelrooy signe enfin à Manchester.

Au cours de sa première saison avec les Red Devils, Ruud marque dans huit matchs consécutifs de Premier League et fini second au classement du meilleur buteur derrière Thierry Henry avec 23 buts en 32 matchs.
La saison suivante, Ruud inscrit 25 buts en 34 matchs de Premier League, terminant meilleur buteur et conduisant Man U au titre, ainsi que 14 buts en 11 matchs de Ligue des Champions.

Le 7 février 2004, Ruud a marqué ses 100e et 101e buts avec Manchester United. Ruud a manqué une grande partie de la saison 2004-2005 à cause de nombreuses blessures, mais était toujours le meilleur buteur de la Ligue des champions avec 8 buts. Van Nistelrooy est le deuxième buteur dans l'histoire de Ligue des champions, derrière Raúl González.

